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张经理
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CIP清洗在生物制品行业的应用

更新时间  2021-09-11 11:20 阅读

一、 CIP的定义和简介

CIP:Clean In Place, 原位清洗/就地清洗。

CIP是一种清洗方法,无需拆卸及打开设备,且几乎或完全不需要操作员手工参与,对设备或管道进行清洁。(ASME-BPE, 美国机械工程师协会-生物制品设备)。

CIP系统是一种将CIP清洁站和生产系统连起来的控制系统,在需要清洗时采用清洗剂在设备内表面循环清洗,通常为自动化控制系统。一套CIP清洁站可以连接一个或者多个需要清洁的生产系统。通常来说,完整的CIP站包括碱罐、酸罐和水罐,可能由于系统大小省去部分罐体。

二、CIP的常见参数和原理

CIP清洗过程中关注4个参数:温度(T)、机械作用力(A)、浓度(C)、时间(T)。就达到清洗效果而言,如果其中某个因素受到限制,可以通过提高其他因素来提升清洗效果。比如,时间有限的情况下,可以增加浓度或提升温度,来提升清洗效果。

从上图可以看出氢氧化钠与电导率是线性对应的关系,因此清洗剂浓度的控制通常是通过电导率来反馈,甚至用来控制调节清洗剂浓度。

超过80℃后,随着温度增加时间缩短不明显,所以通常选择75-85℃左右的碱洗温度。

流速是机械作用力的量化指标,可以直观的反馈机械作用力的大小。清洗时候尽可能需要较大的流速,如下方管道内部流体示意图。

管道中的层流(V=流速) 液层之间流速相对静止,各液层之间无明显干扰。

管道中的湍流,流动液体之间杂乱无章,无规律干扰,形成冲刷力,这样才会对内壁形成清洁效果。

死角(dead leg)是指当管路或容器使用时,能导致产品污染的区域。(ASME BPE 2016)

死角是影响支路清洗的关键因素,而流速是影响之路的次关键因素。

多数GMP 法规并未对死角标准做一个最大值的硬性规规定,但基于流体学研究结论,通常大多数企业按照3D规则,即L<3D作为死角检查标准。ASME BPE标准要求生物制药企业以更加严格的2D规格,而WHO GMP建议系统尽量避免出现大于1.5D的安装死角。2.5.2供应泵和回流泵

CIP循环过程中,如果罐内有较高的液位,清洗液中的漂浮物可能聚集粘附在罐壁。而CIP系统内流体的循环是依靠供应泵和回流泵来实现的。为了确保罐内无积液,就功率而言,通常设计选型供应泵应比回流泵的略小。

使用清洗球来清洗储罐是非常有效的。通常情况下,低压力喷射就可以满足清洗的要求;此情况下清洗主要是通过浸润、平流冲刷、化学药剂的浸泡作用实现的,而不是通过机械的冲击力。

喷淋球的覆盖性测试可以通过核黄素覆盖性测试来判断。

三、CIP工艺

使用清洗球来清洗储罐是非常有效的。通常情况下,低压力喷射就可以满足清洗的要求;此情况下清洗主要是通过浸润、平流冲刷、化学药剂的浸泡作用实现的,而不是通过机械的冲击力。

喷淋球的覆盖性测试可以通过核黄素覆盖性测试来判断。

实际应用的CIP工艺根据不同的生产现场、不同的要求千差万别,如下为某60L的细胞培养罐(不锈钢)的CIP清洗工艺案例。

注:thermosept RKF forte和citro S均为德国舒美的清洁剂产品,专为药厂而设计配方。前者是氢氧化钾为主,后者是以柠檬酸为主。

四、清洁验证

清洁验证在是CIP工艺应用的关键,项目开展可以参入如下图例。

生物制品的清洁验证中因为涉及蛋白在碱性条件下讲解,清洗完毕后不存在活性物,并不关注活性物限度。涉及的残留包括清洁剂的残留和污垢及其降解物的残留,而残留的分析方法分为特异性和非特异性两类,其中特异性包括HPLC,ELISA,SDS PAGE和 PCR,非特异性方法包括电导率、TOC、pH。而其中TOC是被认作是最常用、精准的方法。

为什么在清洁验证过程和常规的清洁监测中,常常使用TOC,PDA TR49《生物技术清洁验证考虑要点4.1》中指出由于活性物质(指蛋白质)的降解,在清洁过程完成后,通常不会有活性物质的残留。因此,生物制品的残留验证中常用TOC(总有机碳,Total Organic Carbon)的分析方法检测蛋白质的残留物。

1、非特异性的方法,在理论上能探测到所有含有有机碳的残留物,容易验证;

2、TOC能探测到设备中意外并未完全清洁的有机杂质和残留物,具有很高的灵敏度。

在大批量生产中,蛋白残留的限度通常设置为低于日治疗量的1/1000, 如果计算允许在随后的药物产品中活性蛋白残留量超过10ppm,那么应该以10ppm作为限度。而清洁剂的残留限度通常设定为10ppm。

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